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L'Ospedale Santa Maria dei Laici deve la sua origine alla Fraternita di Santa Maria dei Laici.
All'inizio fungeva da ospizio per pellegrini, dava aiuto ai poveri, provvedeva ai fanciulli abbandonati, concedeva doti alle zitelle. Solo più tardi si occupò del ricovero e dell'assistenza degli infermi del paese.
Nel XV secolo fu denominato Ospedale Santa Maria dei Laici.
Con il cambio di nome, cessò anche il controllo della Confraternita e l'Ospedale finì con l'essere sottoposto al vigilanza di altre autorità.
Alla Chiesa di Amelia, che aveva sempre provveduto al buon andamento dell'istituzione a partire dalla metà del XVI secolo, fu conferita una partecipazione tutoria più importante. Infatti il vescovo Bartolomeo Ferrettini ebbe l'incarico dalla magistratura cittadina di predisporre nuovi capitoli; il suo successore monsignor Antoni Lazzari di Urbania perfezionò e condusse a termine tale opera, che fu poi approvata dal consiglio pubblico di Amelia il 18 dicembre 1575. Con tale riforma fu esclusa dallo scopo dell'opera pia la cura degli esposti e diminuita la concessione delle doti nuziali.
Altre modificazioni si ebbero nel corso del XVIII secolo. Nel 1838, il 20 ottobre, l'amministrazione dell'Ospedale passò ai Padri di San Giovanni di Dio meglio conosciuti con il nome di Fatebenefratelli.
Con regio decreto del 25 febbraio 1864 l'Ospedale fu affidato alla Congregazione di carità di Amelia quindi, nel 1937, con la soppressione della Congregazione e l'istituzione dell'Ente comunale di assistenza di Amelia, passò a quest'ultimo.
Nel 1940 si distacco dall'ECA e si resse con amministrazione autonoma.
Nel 1969 fu trasformato nel nuovo Ente ospedaliero Ospedale Santa Maria dei Laici di Amelia.