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La sifilide si diffuse in tutta Italia dal 1496 al passaggio dell'esercito francese di Carlo VIII: da allora venne chiamato con più nomi, quali "mal francese", "lue celtica", "bolle franciose", "mal di Napoli" (poiché i soldati erano di ritorno da Napoli).
Prima della scoperta della penicillina non si conoscevano rimedi a tale malattia, che aveva un decorso lento ed inesorabile, fatto di vari stadi via via più gravi. Per questo gli afflitti venivano chiamati "gli Incurabili", e al pari dei lebbrosi e dei malati di peste erano spesso rifiutati dagli altri ospedali.
A parziale rimedio di un problema che ormai affliggeva tutta la società, si iniziarono allora a creare delle istituzioni caritatevoli ispirate al Vangelo e alle predicazioni di fra Callisto da Piacenza, rette da confraternite che aiutassero gli ammalati di mal francese e degli altri "incurabili", con l'eccezione dei lebbrosi e degli appestati per i quali esistevano già gli appositi lazzaretti di isolamento.
A Firenze l'ospedale degli Incurabili ebbe sede in via San Gallo e fu fondato il 23 marzo 1520, con un aiuto da parte della repubblica fiorentina che gli assegnò subito una rendita annuale di 300 lire (prese dai proventi della Dogata) e dieci staia di sale per la cura delle pustole. La prima sede provvisoria fu a ridosso di porta San Gallo, nell'ospedale di Santa Caterina dei Talani, per gli uomini, e di San Rocco per le donne. Poco tempo dopo, grazie ad alcuni benefattori, ottenne tre case e un orto dirimpetto alla chiesa di San Giovannino dei Cavalieri, sui cui fu costruita la prima sede, in seguito gradualmente ingrandita, fino ad ottenere il titolo di arcispedale. Nel periodo di massimo splendore l'ospedale era composto da una corsia per i degenti, riscaldata da due camini, una medicheria, una spezieria, un refettorio, alcuni luoghi comuni di servizio (parlatorio, arsenale, cucina, granaio, stanza del bucato, forno, "gallinaio", gabinetti), una stanza dello scrivano, una per i Cappuccini, una per i fattori, una camera dell'Udienza, un oratorio, dotato di sagrestia e stanzetta del confessore, un orto, un bindolo, le cantine e una stalla.
Per la cura degli ammalati si ricorreva alla tecnica dell'affumicamento per far seccare le piaghe, con le frizioni di olio rosato e trementina, poi, dal 1533, col "medicamento del legno", che consisteva nell'applicazione di una tintura ricavata dall'albero del guaiaco, proveniente dall'America centrale, spalmata dopo una leggera cauterizzazione per scottatura delle ferite.
Nella generale riorganizzazione e razionalizzazione degli istituti ospedalieri fiorentini, gli Incurabili vennero soppressi da Pietro Leopoldo l'8 agosto 1781. I loro beni vennero incamerati dal vicino ospedale Bonifacio. I resti dell'ospedale vennero trasformati in civili abitazioni, messe a pigione per ottenere ricavi.