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L'origine del nosocomio è assai antica. Già nella prima metà del Duecento fu ampliato e restaurato dal cardinale Giovanni Colonna; nel 1655 fu completamente ricostruito dall'architetto Giovanni Antonio De Rossi, cui fu raccomandato, per motivi economici, di utilizzare per quanto possibile le antiche strutture. Queste limitazioni hanno condizionato la pianta del complesso, formato da un lungo edificio al cui interno era una sola corsia con due file di letti addossati alla parete. La luce proveniva da file di finestroni aperti sui lati lunghi.
La facciata sulla piazza fu completata, pur seguendo il progetto originale, solo nel Settecento. L'architetto aveva realizzato un portico esterno lungo il fianco sinistro dell'edificio ed una gradinata a scalini bassi praticabile dalle bestie da soma, per gli approvvigionamenti dei magazzini. Nel 1721 un editto della Congregazione della sacra visita apostolica stabiliva che l'ospedale era riservato alla cura delle sole donne, mentre agli uomini veniva assegnato l'ospedale di Santo Spirito. A quel tempo la corsia era stata già raddoppiata con una fila di letti lungo l'asse centrale dell'edificio.
Il complesso è stato più volte ristrutturato, con la costruzione di divisori interni alla corsia, la scomparsa del portico esterno e la edificazione di altri padiglioni ospedalieri. In occasione del Giubileo del 2000, su progetto degli architetti Paolo Portoghesi e Francesco Pontoriero, si è provveduto sia alla costruzione di una scala esterna di sicurezza, sia al restauro delle facciate con la ripresa del portico laterale, ricostituito con putrelle al posto delle arcate originarie.