Le prime notizie provengono dal testo di Giuseppe Castelli, Gli ospedali d'Italia, Milano, Medici Domus, 1941 che portano all’anno 1514 l'ospitale degli incurabili di S. Paolo e che già dal 1513 chiamavasi della Società di carità di S. Paolo. Lo stesso Ospedale S. Paolo, che a tutti sopravvisse e che presto assurse a massima importanza fra le istituzioni ospedaliere di Savona, non aveva prima del 1549, una sede propria. Nel periodo dal 1514 al 1541 aveva sede sul promontorio del Priamar. L'opera svolta doveva essere assai notevole e aderente alle necessità locali se, il Comune, addì 27 di luglio 1520, lo esimeva dalle gabelle cui andavano soggetti i generi alimentari. Nel 1541, quando Genova deliberò la distruzione dell'abitato del Priamar per costruirvi ampia fortezza, l'Ospedale si trasferì presso il Monastero dell'Annunziata. Nel 1550 fu decisa la costruzione di una sede propria. L'Ospedale ebbe successivi ampliamenti nel marzo 1588; un secondo ampliamento avvenne nell'anno 1647; l'ultimo nel 1796. Finalmente, nel 1857, l'Ospedale S. Paolo, abbandona l'antica ed angusta sede per trasferirsi in una nuova struttura frutto di un concorso pubblico indetto dal comune il 25 novembre 1846. Il concorso fu vinto dall'architetto Carlo Sada di Bellagio (1809-1873) il 22 dicembre 1843. A causa della presenza di una sorgente e di acquitrini, per le fondamenta si dovette realizzare nella zona una palificazione con tronchi di ontano. Questi, cristallizzandosi dentro l'acqua, fornirono un appoggio saldo e sicuro ancora oggi esistente, su cui si andò a costruire l'ospedale. I terreni su cui è sorto il nuovo ospedale furono acquistati dalla famiglia De Mari. Si trattava di un fondo agricolo alle porte della città medievale, che con il nuovo sviluppo urbano del XIX secolo si venne a trovare in posizione centralissima. Agli inizi del XX secolo, a seguito del notevole aumento del numero di abitanti della città, la capienza dell'ospedale iniziò ad essere insufficiente e si iniziò a valutarne il trasferimento in un'altra zona. Tra il 1928 e il 1931 l'edificio fu innalzato costruendo un secondo piano. Nel mese di agosto del 1935, l'amministrazione ospedaliera accettò la donazione da parte del Comune di Savona di un terreno situato nella zona di Valloria, su una collina con un dislivello di circa cinquanta metri sul livello del mare. All'epoca su quest'area sorgeva una piccola struttura adibita a ospitare gli ammalati di tubercolosi. Tra il 1937 e il 1938 venne indetto un concorso per la realizzazione del nuovo ospedale. Inizialmente, tra i progetti di vari architetti, il preferito sembrò essere quello dei genovesi Antonio e Angelo Sibilla. Con la Seconda guerra mondiale il progetto fu interrotto per essere poi ripreso e revisionato nel 1955 ed approvato definitivamente nel 1958. Mentre inizialmente si era prevista una struttura con più padiglioni, il progetto definitivo sancì la realizzazione di una struttura monoblocco. I lavori del nuovo ospedale iniziarono all'inizio degli anni '60 e nel mese di novembre del 1968 entrarono in esercizio i primi locali con il trasferimento dei reparti di Medicina generale, Dermatologia e Neurologia. Il completamento dei lavori ed il conseguente trasferimento di tutti gli altri reparti avvenne invece tra gli anni '80 e '90. Il San Paolo ha accumulato nel corso dei secoli un certo numero di opere d'arte, donate dagli artisti locali, come statue, quadri e vasi da farmacia.