Della sua nascita, come Lebbrosario, se ne parla nel testo : Ordine e Sanità-Gli Ospedali Mauriziani tra XVIII e XX secolo Chiara Devoti e Monica Naretto, mentre poche sono le notizie sul nuovo Ospedale, inaugurato nel 1939 dallo stesso Vittorio Emanuele III a cui diede il nome. Dal testo di Giuseppe Castelli, Gli ospedali d'Italia, Milano, Medici Domus, 1941, apprendiamo che l'Ospedale è sorto secondo i seguenti postulati fondamentali: a) avere una disponibilità di 150-160 letti facilmente elevabile in caso di necessità, con un reparto a pagamento indipendente capace di un numero di letti corrispondente a circa il 20% del numero totale, dove i malati abbienti di qualunque classe sociale possano trovare il conforto desiderato; b) permettere la costruzione di un facile ingrandimento quando in avvenire la capienza risulterà insufficiente; c) rispondere a tutte le esigenze moderne delle funzioni che l’Istituzione è chiamata a svolgere avendo presente che, ad eccezione della pediatria, della oculistica della otorinolaringoiatria, tutte le altre specialità oltre la medicina e la chirurgia generale vi debbono essere esercitate; d) pur attenendosi al criterio delle costruzioni a padiglioni, non incorrere in un eccessivo decentramento in modo da assicurare i servizi con una spesa relativamente modica; e) tenere presente che il costruendo Ospedale, oltre ad essere un organamento nosocomiale perfetto, deve costituire anche un centro di irradiazione di cultura medico chirurgica ed attuare pertanto, nel limite del possibile, quelle provvidenze che possono favorire la frequenza dei giovani medici della città e della regione i quali, raggiunta la laurea, muovono i primi passi difficili nella professione. Per la ubicazione del Nuovo Ospedale venne prescelto, riferisce l'Ing. Arch. A. Sibilla, progettista e direttore dell'opera, un ampio terreno sulla collina a monte della Città, la quale è risultata rispondente a tutti i requisiti di facile accessibilità, ottima esposizione ed orientamento, asciuttezza e purezza dell'aria, lontananza da centri rumorosi e polverosi. Per l’orientazione dei fabbricati, tenuto conto dei dati calorimetrici locali, dei venti dominanti, della giacitura del terreno e di altri requisiti, è stata prescelta una esposizione a Sud-Est, disponendo gli assi longitudinali dei fabbricati quasi parallelamente al litorale di fronte al mare. Come tipo di costruzione si è seguito il criterio dell'accentramento dei servizi, contemperandolo però colle esigenze e coi requisiti delle zone collinari. Infatti il regolamento edilizio urbano non consente la costruzione nelle zone collinari di fabbricati eccessivamente sviluppati in lunghezza ed in altezza. Non sarebbe quindi stato possibile costruire un unico monoblocco, anche per la necessità di decentrare le malattie contagiose (infettivi e tubercolotici), di separare i paganti dai gratuiti, di distaccare dai reparti di degenza i servizi settici: lavanderia, disinfezione, deposito mortuario. Data quindi la necessità di limitare le dimensioni orizzontali e verticali dei fabbricati, l'accentramento ed il collegamento dei servizi è stato conseguito con un opportuno collegamento dei vari fabbricati a mezzo di gallerie vetrate di comunicazione, le quali nel piano seminterrato sono utilizzate per il disimpegno di tutti i servizi generali e tecnologici, con perfetta separazione dei servizi settici dagli asettici. Il nuovo Ospedale si presenta così costituito da un gruppo principale di quattro fabbricati collegati a croce, che occupano un ampio piazzale alla quota di metri 85 sul mare, e comprendenti i servizi all'entrata dell'Ospedale e le degenze comuni, e di altri fabbricati minori a monte (isolamento – tubercolotici, disinfezione, lavanderia e centrale termica, in modo da sfruttare i dislivelli del terreno collinoso. Il fabbisogno di posti letto del nuovo Ospedale era stato fissato in 170. Il reparto tubercolotici era capace di 16 letti, suddivisi in camere da uno, da due e da quattro letti con ampia veranda antistante alle camere per la cura dell'aria e del sole. Il Padiglione di isolamento delle malattie infettive era situato in una zona appartata, all'interno di un apposito recinto comunicante direttamente con la stazione di disinfezione; poteva ricoverare otto ammalati suddivisi in quattro sezioni indipendenti per quattro differenti forme morbose infettive contemporanee.