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La costruzione dell’ospedale risale 1582 quando gli esecutori testamentari del duca Fabrizio Pignatelli di Monteleone affidarono alla confraternita della SS. Trinità un’ingente somma derivata dal lascito che il duca aveva destinato alla costruzione di un ospedale. Insieme al denaro il duca donò il terreno dove costruirlo che era un grande giardino della sua famiglia. L’opera pia era destinata all’assistenza dei numerosi pellegrini privi di mezzi economici e che si ammalavano per strada mentre si recavano in pellegrinaggio a Roma. La costruzione dell’ospedale terminò nel 1591, al cui interno si realizzò anche la chiesa intitolata alla SS. Trinità. Nel 1600 furono accolti ben 80.000 pellegrini, lo stesso dicasi per gli anni successivi. Quando l’epoca dei pellegrinaggi si affievolì, l’Arciconfraternita continuò la sua opera di carità trasformando la casa “ospitale dei pellegrini “in ospedale sanitario. Durante il regno di Carlo di Borbone nel 1750 iniziarono i lavori di ampliamento del nosocomio. Vi fu un primo intervento dell’architetto Giuseppe Astarita e fu ulteriormente ingrandito con un progetto di Carlo Vanvitelli che ha edificato anche la splendida annessa Chiesa. Nel decennio francese, e più precisamente nel 1809, l’ospedale fu chiuso a causa delle soppressioni degli ordini religiosi volute da Gioacchino Murat, ma il popolo napoletano non prese bene la decisione e per contenere eventuali rivolte, si decise di riaprire la struttura. Con la restaurazione borbonica nel 1816 fu aperto anche il primo reparto di chirurgia per far fronte ai numerosi feriti di guerra. Nel 1818 Ferdinando I° concedeva una “pensione” di 3 ducati al mese a tutti coloro che rimanevano invalidi dopo il ricovero in quest’ospedale […] per i fratturati l’appannaggio era corrisposto solo per il periodo di degenza e convalescenza. L’ospedale fu ricostruito quasi completamene nel dopoguerra a causa degli ingenti danni subiti durante i bombardamenti alleati e continuò la sua funzione sempre con l’assistenza della confraternita. Nel 1968 l’attività ospedaliera viene a cessare.